第十章 奇怪的BuchWald反应
进入莱特教授课题组后，吉奥和雷替斯才发现，莱特教授还有另外一个身份：一个公司的联合创始人。这个公司叫Gete公司，是莱特教授和一个生物学领域的专家联合创立的，是一个专门做药物临床试验的公司，过去几年曾经推动了包括泽菲替尼在内的多款新药的上市。
换句话说，一个新药从先导化合物的发现到最终上市，在莱特教授课题组都能顺利完成，这是莱特教授课题组的一大亮点。
吉奥和雷替斯入组没多久，莱特教授把课题组内最有挑战性的课题分给了这两个年轻的小伙子，也就是基于RAK蛋白的肺癌I类新药研究。因为国际上对于RAK蛋白的研究正处于刚刚起步的阶段，莱特教授也是看到了RAK蛋白背后巨大的临床需求和商业价值，才启动了这一研究项目。
然而，RAK蛋白是一个口袋很大的蛋白，小分子药物根本很难嵌合到口袋中，进而对其很难起到抑制作用。对于这类蛋白，有效的抑制剂通常是肽类或者结构式庞大的化合物，而莱特教授课题组主攻的就是这一类具有复杂结构式的化合物的设计与合成。
吉奥和雷替斯在莱特教授的帮助下，设计了一系列潜在活性较高的化合物，紧接着开始了他们漫长的合成工作，吉奥设计的化合物有40步反应，雷替斯设计的化合物有35步反应。吉奥和雷替斯是两个很有天分的人，他们刚开始做反应路线做得很顺利，可是一到后来，两个人都被一个陌生的化学反应难住了。吉奥遇到的是一个C-N偶联反应，雷替斯遇到的是一个Suzuki反应，这两个反应机理十分类似，他们俩互相交流了一下实验操作步骤，感到这其中并没有什么问题。
“是不是我们俩犯了什么共同的错误？”吉奥不由自主地嘀咕了一句。
“可怎么才能找出这些错误？”雷替斯无可奈何。
他们查了很多文献，请教了很多人，每天也进行了很多尝试，可每次用薄层色谱法监测反应的进程，总是没有新的产物生成，实验还是毫无起色。于是，他们每天来只是无可奈何地刷刷瓶子，查查文献。
这一天，莱特教授把吉奥喊到办公室去讨论实验的进度。
“吉奥，最进你的反应有没有什么进展？”
“我每天都在尝试不同的方法，但还没有找到一个反应快、收率高的反应条件。”
“那就是没有进展了。”莱特教授在学术方面对学生要求一向很严格。
“你老是这样漫无目的地去尝试反应条件也不是办法，好多试剂都被你浪费掉了。”莱特教授这样说的时候，吉奥心里一阵难受。
“来，我帮你查一下是什么反应。”吉奥一听莱特教授愿意帮自己，心中一阵欣喜。
莱特教授不多久就从Sci数据库中检索到一个反应方程式，可当他把这个方程式呈现给吉奥时，吉奥发现自己已经尝试过了，并且反应效果都不是很好。但是吉奥还是很努力地表现得很开心，并表示要认真尝试一下这个条件。最后，莱特教授把眼镜向上推了推，说：“如果碰到问题的话及时告诉我，我们再想办法。”
其实，最近莱特教授一直在忙Gete公司的事情，几乎没有时间管学生的课题进度，现在他分出时间来帮吉奥分析问题，已经是很难得了。听完莱特教授的话，吉奥礼貌性地点了点头，其实内心很迷茫，他不知道应该继续坚持这条合成路线还是应该尝试其他路线，无意间他的目光掠过莱特教授办公桌上方的一张海报，上面罗列着最近三年上市的新药。其中有一个药物甲磺酸索拉非尼片吸引了吉奥的注意，索拉非尼中含有多条C-N键，并且结构与吉奥自己设计的化合物十分相似。
吉奥灵机一动，从莱特教授办公室出来后，他立即检索了索拉菲尼的合成方法，仔细研究了C-N键偶联的条件后，吉奥小心翼翼地投了一次反应。他严格按照文献上的反应条件操作，不敢有一丝差错，就连催化剂的量他都精确到小数点后三位。反应结束了，吉奥拿起一根毛细管吸取了少许反应液，点板展开后，吉奥内心萌发出一点小小的希望，因为反应液变色了，对于大多数反应来说，这表明肯定是反应了。
然而，吉奥把硅胶板放在紫外灯下一看，脸上立即晴转阴，还是一点儿没反应，吉奥内心瞬间好像长满了爬山虎，变得一团乱，他掩饰不住心中长期压抑的怒火，把硅胶板往地上使劲一掷，板碎了。
正在一旁看文献的雷替斯被吓了一大跳：“你怎么啦？做实验的发什么神经？”
“这实验没法做了，试了十几种条件都不反应，我要先休息几天再说。”
“你休息就休息呗，还要把硅胶板摔碎一个，又不是硅胶板管着不让它反应的。”
吉奥站在实验室的镜子前仔细打量着自己，脸上是一副迷茫的表情，其中夹杂着几分懊恼和惆怅，他感到自己做实验就像进入了一个死胡同，不知道何时才能从中跳出来。他冷静了一会儿，才想到莱特教授还让他尝试一种反应条件，于是又收拾了一下自己的坏情绪，再一次把反应原料投了下去。
那晚，吉奥做梦发现自己点板后反应液中出现了一个新点，惊得吉奥半夜醒来了，他看看表，是凌晨两点多，吉奥的内心一阵惋惜，但随后又昏睡过去了。
第三天，等反应接近48h的时候，吉奥发现原来清澈的反应液已经变成了浑浊的一团，颜色变成了棕色，吉奥内心又有些庆幸，没准还真反应了。可是点板监测以后，吉奥又一次陷入了迷茫，没有任何产物生成。
百思不得其解之后，吉奥萌发了放弃的念头，他闲来没事时就坐在实验室用手机看新闻，把实验完全抛在了脑后，虽然莱特教曾让吉奥多去请教别人，可吉奥几乎不认识这儿的什么人。就这样过了十多天，有一天，吉奥在刷手机时，手机里弹出一条新闻：国外的一家制药公司BNS已经将它开发的RAK抑制剂推向了临床研究，预计两年后上市。
吉奥看到这个新闻，心中重新燃起了信心。一直以来，他自己的实验都处于停滞不前的状态，好多时候他都怀疑RAK是一个不可成药的靶点，现在，既然BNS这家国际著名的制药巨头都专注于开发RAK的小分子抑制剂，并把它推向了临床研究，这无疑是一个很好的兆头，暗示RAK是一个很有潜力、成药性好的靶点。
正在这时，莱特教授忽然推门进来了。
“吉奥，你在看什么？”
吉奥吓了一跳，随后，他灵机一动，赶忙说：“我发现了一个很重要的消息，BNS公司自主研发的RAK抑制剂已经开始了临床试验。”说罢把手机给莱特教授看。
“我来正是跟你说这件事，BNS公司的RAK研究项目比我们启动得晚，但是他们的项目推进得特别快。我分析了一下BNS公开的专利，他们的化合物设计思路和我们一样，都是在提高活性的同时优化化合物的药代动力学性质，所以这个项目本身是没有任何问题的，之所以没有进展还是因为你的化学反应条件出了问题。”莱特教授说话一向很直接，却往往能够抓住事情的关键所在。
“你可以到利兹教授团队请教一下，他们是做化学合成方法学最出色的一个课题组。”莱特教授给吉奥指明了方向。
吉奥听了莱特教授这席话，内心的自信又增加了一些，他感到现在任何有一丝希望的机会，自己都不能放弃。吉奥琢磨，即使他在利兹教授课题组一个人都不认识，但只要自己足够真诚，对方也不会吝惜分享他们的见解，没准自己还能获得一些意向不到的收获。希波克拉底曾经说过：“医生有三大宝：药物、手术刀和语言。”对于普通人来说，语言更是一个有力的武器，能带来意向不到的效果，于是吉奥想去尝试一下。
吉奥开始反复练习自己的“台词”：“你好，我是药学院莱特教授课题组的，你现在忙吗？我想请教你一个化学反应，这个反应我做了一个月了，实在不知道该怎么办了？”吉奥一边说，还一边面带微笑，伸出手假装要和别人握手的样子。
经过反复练习之后，吉奥随手拿了一个空白的本子和一支笔，然后跑到了利兹教授的实验室门前，轻轻敲了敲那个紧闭的铁门。
门吱呀一声开了，开门的是一个陌生的女同学，她戴着一副大框眼镜，眉清目秀，面色白皙，整齐的刘海遮盖住了半个脑袋。
“同学，你找谁？”女同学张口问吉奥。
吉奥练好的“台词“瞬间全都忘了，被对方这一问，他自己不知道该怎样回答，他环视了一下四周，实验室的其他人都一脸惊讶地看着他，吉奥吃吃地不知道该怎样办才好。
“我…我…我想请教一个问题。”
“你是？”女同学继续问。
“我是药学院莱特教授课题组的，请问一下你们做的是方法学研究吗？”
“是的哩。”
“我想向你请教一个问题，你平时做过C-N偶联的反应吗？”
女同学听完，顿时有点懵，“嗯？是C-N偶联的反应？”
“是的，就是芳环上的氯和氨基酸的亲核取代反应。”吉奥说罢在纸上画了一个方程式。
实验室里其他人见状，开始纷纷议论，“让小敏和这个小男孩讨论一下吧。”吉奥这才知道这个女同学叫贺敏。
贺敏沉思了一会儿，好像不太确定，但还是给出了合乎逻辑的解答：“我没有做过类似的反应，但是却可以给出一些建议，一方面，C-Cl键的键能比较大，建议你换成C-Br键，另一方面，氨基酸的空间位阻比较大，不利于反应的进行，建议你更换其他的反应条件。”
吉奥听了，似懂非懂，但这两点他以前确实没有想到，他对贺敏连声道谢，三步并作两步回到了自己的实验室。
吉奥的内心一阵欣喜，他感到自己这次勇敢的尝试不仅让自己的实验有了眉目，而且还帮他认识了一个叫贺敏的同学，说不定以后大家还能成为朋友。吉奥赶紧和雷替斯商量起了下一步的实验计划，他们感到还是贺敏的第二种说法比较靠谱，于是他们开始检索反应条件，怎样才能实现大位阻的C-N偶联反应。
吉奥忽然两眼一亮，大叫了起来：“BuchWald反应，我们用BuchWald反应的条件试试，你看，我们的反应物结构和文献上特别相似。”吉奥指着一篇文献让雷替斯看。
雷替斯也好像发现了新大陆似的，他感到过去自己和吉奥试了那么多反应条件，基本上都是换汤不换药，一直是亲核取代反应的条件，现在如果按照吉奥的说法，用BuchWald反应来解决氨基酸位阻大的问题，那将是一种革新性的尝试，很有可能会出乎他们的意料的。
吉奥和雷替斯各自投了一个反应，他们严格按照BuchWald反应条件，投入了钯试剂和膦试剂作催化剂，反应开始了。
和其他反应不同，BuchWald反应是1994年才由美国化学家BuchWald发明，好多人都对它不太了解，但现在有机合成中却应用得越来越多。。
看到自己的实验终于有了眉目和进展，那晚，吉奥美滋滋地睡去了，半夜，他又梦到世界有机合成大师伍德沃德把他喊起来一起去监测反应，正当他们块看到监测结果时，旁边的室友一阵咳嗽，又把吉奥吵醒了。吉奥醒来后发现是个梦，感到一阵惋惜。
第二天，吉奥早早就来到了实验室，此时反应液已经由无色变成了耀眼的红色，反应物也基本上都溶解了，种种迹象都表明，原料反应了。吉奥用毛细管小心翼翼地吸了些许反应液滴在硅胶板上，展开后，放在紫外灯下一看，一个很浓地新点生成了，实验成功了！
换句话说，一个新药从先导化合物的发现到最终上市，在莱特教授课题组都能顺利完成，这是莱特教授课题组的一大亮点。
吉奥和雷替斯入组没多久，莱特教授把课题组内最有挑战性的课题分给了这两个年轻的小伙子，也就是基于RAK蛋白的肺癌I类新药研究。因为国际上对于RAK蛋白的研究正处于刚刚起步的阶段，莱特教授也是看到了RAK蛋白背后巨大的临床需求和商业价值，才启动了这一研究项目。
然而，RAK蛋白是一个口袋很大的蛋白，小分子药物根本很难嵌合到口袋中，进而对其很难起到抑制作用。对于这类蛋白，有效的抑制剂通常是肽类或者结构式庞大的化合物，而莱特教授课题组主攻的就是这一类具有复杂结构式的化合物的设计与合成。
吉奥和雷替斯在莱特教授的帮助下，设计了一系列潜在活性较高的化合物，紧接着开始了他们漫长的合成工作，吉奥设计的化合物有40步反应，雷替斯设计的化合物有35步反应。吉奥和雷替斯是两个很有天分的人，他们刚开始做反应路线做得很顺利，可是一到后来，两个人都被一个陌生的化学反应难住了。吉奥遇到的是一个C-N偶联反应，雷替斯遇到的是一个Suzuki反应，这两个反应机理十分类似，他们俩互相交流了一下实验操作步骤，感到这其中并没有什么问题。
“是不是我们俩犯了什么共同的错误？”吉奥不由自主地嘀咕了一句。
“可怎么才能找出这些错误？”雷替斯无可奈何。
他们查了很多文献，请教了很多人，每天也进行了很多尝试，可每次用薄层色谱法监测反应的进程，总是没有新的产物生成，实验还是毫无起色。于是，他们每天来只是无可奈何地刷刷瓶子，查查文献。
这一天，莱特教授把吉奥喊到办公室去讨论实验的进度。
“吉奥，最进你的反应有没有什么进展？”
“我每天都在尝试不同的方法，但还没有找到一个反应快、收率高的反应条件。”
“那就是没有进展了。”莱特教授在学术方面对学生要求一向很严格。
“你老是这样漫无目的地去尝试反应条件也不是办法，好多试剂都被你浪费掉了。”莱特教授这样说的时候，吉奥心里一阵难受。
“来，我帮你查一下是什么反应。”吉奥一听莱特教授愿意帮自己，心中一阵欣喜。
莱特教授不多久就从Sci数据库中检索到一个反应方程式，可当他把这个方程式呈现给吉奥时，吉奥发现自己已经尝试过了，并且反应效果都不是很好。但是吉奥还是很努力地表现得很开心，并表示要认真尝试一下这个条件。最后，莱特教授把眼镜向上推了推，说：“如果碰到问题的话及时告诉我，我们再想办法。”
其实，最近莱特教授一直在忙Gete公司的事情，几乎没有时间管学生的课题进度，现在他分出时间来帮吉奥分析问题，已经是很难得了。听完莱特教授的话，吉奥礼貌性地点了点头，其实内心很迷茫，他不知道应该继续坚持这条合成路线还是应该尝试其他路线，无意间他的目光掠过莱特教授办公桌上方的一张海报，上面罗列着最近三年上市的新药。其中有一个药物甲磺酸索拉非尼片吸引了吉奥的注意，索拉非尼中含有多条C-N键，并且结构与吉奥自己设计的化合物十分相似。
吉奥灵机一动，从莱特教授办公室出来后，他立即检索了索拉菲尼的合成方法，仔细研究了C-N键偶联的条件后，吉奥小心翼翼地投了一次反应。他严格按照文献上的反应条件操作，不敢有一丝差错，就连催化剂的量他都精确到小数点后三位。反应结束了，吉奥拿起一根毛细管吸取了少许反应液，点板展开后，吉奥内心萌发出一点小小的希望，因为反应液变色了，对于大多数反应来说，这表明肯定是反应了。
然而，吉奥把硅胶板放在紫外灯下一看，脸上立即晴转阴，还是一点儿没反应，吉奥内心瞬间好像长满了爬山虎，变得一团乱，他掩饰不住心中长期压抑的怒火，把硅胶板往地上使劲一掷，板碎了。
正在一旁看文献的雷替斯被吓了一大跳：“你怎么啦？做实验的发什么神经？”
“这实验没法做了，试了十几种条件都不反应，我要先休息几天再说。”
“你休息就休息呗，还要把硅胶板摔碎一个，又不是硅胶板管着不让它反应的。”
吉奥站在实验室的镜子前仔细打量着自己，脸上是一副迷茫的表情，其中夹杂着几分懊恼和惆怅，他感到自己做实验就像进入了一个死胡同，不知道何时才能从中跳出来。他冷静了一会儿，才想到莱特教授还让他尝试一种反应条件，于是又收拾了一下自己的坏情绪，再一次把反应原料投了下去。
那晚，吉奥做梦发现自己点板后反应液中出现了一个新点，惊得吉奥半夜醒来了，他看看表，是凌晨两点多，吉奥的内心一阵惋惜，但随后又昏睡过去了。
第三天，等反应接近48h的时候，吉奥发现原来清澈的反应液已经变成了浑浊的一团，颜色变成了棕色，吉奥内心又有些庆幸，没准还真反应了。可是点板监测以后，吉奥又一次陷入了迷茫，没有任何产物生成。
百思不得其解之后，吉奥萌发了放弃的念头，他闲来没事时就坐在实验室用手机看新闻，把实验完全抛在了脑后，虽然莱特教曾让吉奥多去请教别人，可吉奥几乎不认识这儿的什么人。就这样过了十多天，有一天，吉奥在刷手机时，手机里弹出一条新闻：国外的一家制药公司BNS已经将它开发的RAK抑制剂推向了临床研究，预计两年后上市。
吉奥看到这个新闻，心中重新燃起了信心。一直以来，他自己的实验都处于停滞不前的状态，好多时候他都怀疑RAK是一个不可成药的靶点，现在，既然BNS这家国际著名的制药巨头都专注于开发RAK的小分子抑制剂，并把它推向了临床研究，这无疑是一个很好的兆头，暗示RAK是一个很有潜力、成药性好的靶点。
正在这时，莱特教授忽然推门进来了。
“吉奥，你在看什么？”
吉奥吓了一跳，随后，他灵机一动，赶忙说：“我发现了一个很重要的消息，BNS公司自主研发的RAK抑制剂已经开始了临床试验。”说罢把手机给莱特教授看。
“我来正是跟你说这件事，BNS公司的RAK研究项目比我们启动得晚，但是他们的项目推进得特别快。我分析了一下BNS公开的专利，他们的化合物设计思路和我们一样，都是在提高活性的同时优化化合物的药代动力学性质，所以这个项目本身是没有任何问题的，之所以没有进展还是因为你的化学反应条件出了问题。”莱特教授说话一向很直接，却往往能够抓住事情的关键所在。
“你可以到利兹教授团队请教一下，他们是做化学合成方法学最出色的一个课题组。”莱特教授给吉奥指明了方向。
吉奥听了莱特教授这席话，内心的自信又增加了一些，他感到现在任何有一丝希望的机会，自己都不能放弃。吉奥琢磨，即使他在利兹教授课题组一个人都不认识，但只要自己足够真诚，对方也不会吝惜分享他们的见解，没准自己还能获得一些意向不到的收获。希波克拉底曾经说过：“医生有三大宝：药物、手术刀和语言。”对于普通人来说，语言更是一个有力的武器，能带来意向不到的效果，于是吉奥想去尝试一下。
吉奥开始反复练习自己的“台词”：“你好，我是药学院莱特教授课题组的，你现在忙吗？我想请教你一个化学反应，这个反应我做了一个月了，实在不知道该怎么办了？”吉奥一边说，还一边面带微笑，伸出手假装要和别人握手的样子。
经过反复练习之后，吉奥随手拿了一个空白的本子和一支笔，然后跑到了利兹教授的实验室门前，轻轻敲了敲那个紧闭的铁门。
门吱呀一声开了，开门的是一个陌生的女同学，她戴着一副大框眼镜，眉清目秀，面色白皙，整齐的刘海遮盖住了半个脑袋。
“同学，你找谁？”女同学张口问吉奥。
吉奥练好的“台词“瞬间全都忘了，被对方这一问，他自己不知道该怎样回答，他环视了一下四周，实验室的其他人都一脸惊讶地看着他，吉奥吃吃地不知道该怎样办才好。
“我…我…我想请教一个问题。”
“你是？”女同学继续问。
“我是药学院莱特教授课题组的，请问一下你们做的是方法学研究吗？”
“是的哩。”
“我想向你请教一个问题，你平时做过C-N偶联的反应吗？”
女同学听完，顿时有点懵，“嗯？是C-N偶联的反应？”
“是的，就是芳环上的氯和氨基酸的亲核取代反应。”吉奥说罢在纸上画了一个方程式。
实验室里其他人见状，开始纷纷议论，“让小敏和这个小男孩讨论一下吧。”吉奥这才知道这个女同学叫贺敏。
贺敏沉思了一会儿，好像不太确定，但还是给出了合乎逻辑的解答：“我没有做过类似的反应，但是却可以给出一些建议，一方面，C-Cl键的键能比较大，建议你换成C-Br键，另一方面，氨基酸的空间位阻比较大，不利于反应的进行，建议你更换其他的反应条件。”
吉奥听了，似懂非懂，但这两点他以前确实没有想到，他对贺敏连声道谢，三步并作两步回到了自己的实验室。
吉奥的内心一阵欣喜，他感到自己这次勇敢的尝试不仅让自己的实验有了眉目，而且还帮他认识了一个叫贺敏的同学，说不定以后大家还能成为朋友。吉奥赶紧和雷替斯商量起了下一步的实验计划，他们感到还是贺敏的第二种说法比较靠谱，于是他们开始检索反应条件，怎样才能实现大位阻的C-N偶联反应。
吉奥忽然两眼一亮，大叫了起来：“BuchWald反应，我们用BuchWald反应的条件试试，你看，我们的反应物结构和文献上特别相似。”吉奥指着一篇文献让雷替斯看。
雷替斯也好像发现了新大陆似的，他感到过去自己和吉奥试了那么多反应条件，基本上都是换汤不换药，一直是亲核取代反应的条件，现在如果按照吉奥的说法，用BuchWald反应来解决氨基酸位阻大的问题，那将是一种革新性的尝试，很有可能会出乎他们的意料的。
吉奥和雷替斯各自投了一个反应，他们严格按照BuchWald反应条件，投入了钯试剂和膦试剂作催化剂，反应开始了。
和其他反应不同，BuchWald反应是1994年才由美国化学家BuchWald发明，好多人都对它不太了解，但现在有机合成中却应用得越来越多。。
看到自己的实验终于有了眉目和进展，那晚，吉奥美滋滋地睡去了，半夜，他又梦到世界有机合成大师伍德沃德把他喊起来一起去监测反应，正当他们块看到监测结果时，旁边的室友一阵咳嗽，又把吉奥吵醒了。吉奥醒来后发现是个梦，感到一阵惋惜。
第二天，吉奥早早就来到了实验室，此时反应液已经由无色变成了耀眼的红色，反应物也基本上都溶解了，种种迹象都表明，原料反应了。吉奥用毛细管小心翼翼地吸了些许反应液滴在硅胶板上，展开后，放在紫外灯下一看，一个很浓地新点生成了，实验成功了！
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